Катехол-О-метилтрансфераза (COMT). Выявление мутации G472A (Val158Met)

Маркер связан с особенностями синтеза нейромедиаторов (катехоламинов). Исследуется для выявления наследственной предрасположенности к поведенческим расстройствам, шизофрении, для оценки эффективности применения препарата энтакапон. Связан с развитием психических нарушений (в том числе шизофрении) у пациентов с велокардиофациальным синдромом (микроделеция 22q11). Является одним из факторов, определяющих стрессоустойчивость.

Название гена –COMT

OMIM – 116790

Локализация гена на хромосоме– 22q11.21

Функция гена COMT

Ген COMT кодирует белок – цитозольный фермент, катализирующий присоединение метильной группы к различным катехоламинам (адреналин, норадреналин, дофамин).

Генетический маркер G472A (Val158Met)

Участок ДНК в составе гена СОМТ, в котором происходит замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 472, называется генетическим маркером G472A. Если в данной позиции находится гуанин (G), такой вариант гена обозначается как G-аллель, а если аденин (А) – A-аллель.

В результате данной замены в позиции 158 аминокислотной последовательности белка аминокислота валин замещается на метионин (Val158Met), в результате чего снижается ферментативная активность.

Возможные генотипы

• G/G
• G/A
• A/A

Частота встречаемости в популяции

Частота встречаемости аллеля A в европейской популяции составляет 52 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Шизофрения
• Биполярное расстройство
• Алкоголизм

Описание

Катехоламины представляют собой вещества, передающие сигналы от одной клетки к другой, выступая в роли медиаторов и нейрогормонов. Они действуют через два главных класса рецепторов – альфа-адренергические и бета-адренергические, – располагающихся на поверхности клеток эндокринных желез, гипоталамуса и гипофиза. При физической нагрузке, сильном стрессе и других воздействиях на организм катехоламины выделяются в кровь. Это приспособительная реакция, в результате которой организм отвечает на воздействие извне. Например, если человек испытывает сильный страх, начинает интенсивно синтезироваться адреналин, который помогает организму повысить выносливость и мобилизовать силы.

Катехоламины быстро метаболизируются под действием ферментов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы. Лишь небольшая часть адреналина выводится из организма с мочой – менее 5 %.

КОМТ представляет собой цитозольный фермент, обнаруживаемый во многих тканях. Он ускоряет присоединение метильной группы к различным катехоламинам (адреналин, норадреналин, допамин). В результате этой реакции в зависимости от использованного субстрата образуется гомованилиновая кислота, норметанефрин и метанефрин.

Активность фермента КОМТ может различаться у людей из-за генетического полиморфизма кодирующего его гена COMT. Участок ДНК в составе гена СОМТ, в котором происходит замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 472, называется генетическим маркером G472A. Если в данной позиции находится гуанин (G), такой вариант гена обозначается как G-аллель, а если аденин (А) – A-аллель.

В результате данной замены в позиции 158 аминокислотной последовательности белка аминокислота валин замещается на метионин (Val158Met), что приводит к повышению уровня катехоламинов и может способствовать психоневрологическим проявлениям заболеваний.

У гомозигот по аллелю А (генотип А/А) наблюдается 3- и 4-кратное снижение ферментативной активности, по сравнению с гомозиготами по аллелю G (генотип G/G).

Пациенты с велокардиофациальным синдромом (врожденная генетическая аномалия, ассоциированная с микроделецией 22q11, для синдрома характерны пороки сердца, расщелины нёба, черпно-лицевые дисморфии, задержка развития, также поведенческие расстройства и др. симптомы) с генотипом А/А чаще страдают такими психическими нарушениями, как шизофрения и биполярное расстройство.

Поскольку КОМТ участвует в метаболизме допамина, ученые предположили, что полиморфизм гена COMT может влиять на развитие алкоголизма. Этанолиндуцированная эйфория связана с быстрым высвобождением допамина. У унаследовавших аллель А людей уровень инактивации допамина относительно снижен, и они более подвержены развитию алкогольной зависимости (аллель А кодирует КОМТ со сниженной функцией).

У пациентов с паническими расстройствами достоверно увеличена частота встречаемости аллеля А, по сравнению со здоровыми людьми (38,2 % против 18,9 %). Частоты генотипов А/А составили 19,6 % в группе пациентов с паническими расстройствами и всего 2,2 % в группе здоровых людей. Также пациенты с генотипом А/А хуже отвечали на терапию лекарственными препаратами, по сравнению с носителями генотипов G/G и G/А.

Полиморфизм гена СОМТ может влиять на эффективность ряда препаратов.

Клинические эффекты амфетамина довольно изменчивы, от положительного влияния на настроение и сознание у одних лиц, до отрицательной реакции у других. При лечении амфетамином, пациенты с генотипом А/А оказались в группе риска неблагоприятного ответа на терапию.

Наиболее эффективное средство для лечения болезни Паркинсона – L-DOPA, биохимический предшественник допамина. Лечение препаратом L-DOPA представляет собой заместительную терапию и восполняет недостаток допамина в базальных ганглиях. КОМТ метаболизирует L-DOPA в неактивную форму. Для того чтобы продлить терапевтический эффект L-DOPA, применяется лекарственный препарат энтакапон, который является ингибитором КОМТ. Клинический ответ на лечение быстрее достигается у носителей генотипа G/G за счет того, что ингибирование КОМТ происходит активнее, по сравнению с носителями генотипа А/А.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

• G/G – нормальная ферментативная активность КОМТ
• G/A – сниженная ферментативная активность КОМТ
• A/A – значительно сниженная ферментативная активность КОМТ (в 3-4 раза, по сравнению с G/G генотипом)

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

• Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейерс, В. Родуэлл. Биохимия человека: В двух томах. Пер. с англ.: – М.: Мир, 1993.
• Lachman, H. M., Morrow, B., Shprintzen, R., Veit, S., Parsia, S. S., Faedda, G., Goldberg, R., Kucherlapati, R., Papolos, D. F.Association of codon 108/158 catechol-O-methyltransferase gene polymorphism with the psychiatric manifestations of velo-cardio-facial syndrome.Am. J. Med. Genet. 67: 468-472, 1996.[PubMed:8886163]
• Tiihonen, J., Hallikainen, T., Lachman, H., Saito, T., Volavka, J., Kauhanen, J., Salonen, J. T., Ryynanen, O.-P., Koulu, M., Karvonen, M. K., Pohjalainen, T., Syvalahti, E., Hietala, J.Association between the functional variant of the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene and type 1 alcoholism.Molec. Psychiat. 4: 286-289, 1999.[PubMed:10395222]
• Woo, J.-M., Yoon, K.-S., Yu, B.-H.Catechol O-methyltransferase genetic polymorphism in panic disorder.Am. J. Psychiat. 159: 1785-1787, 2002.[PubMed:12359690]
• Corvol, J.-C., Bonnet, C., Charbonnier-Beaupel, F., Bonnet, A.-M., Fievet, M.-H., Bellanger, A., Roze, E., Meliksetyan, G., Ben Djebara, M., Hartmann, A., Lacomblez, L., Vrignaud, C., Zahr, N., Agid, Y., Costentin, J., Hulot, J.-S., Vidailhet, M.The COMT Val158Met polymorphism affects the response to entacapone in Parkinson’s disease: a randomized crossover clinical trial.Ann. Neurol. 69: 111-118, 2011.[PubMed:21280081]