Предрасположенность к инфекционным заболеваниям. Недостаточность маннозсвязывающего лектина

Как правильно подготовиться к исследованию?Когда назначается исследование?Что означают результаты?

Комплексное генетическое исследование, направленное на поиск частых мутаций гена MBL2, который кодирует манноз-связывающий лектин (МСЛ) – белок, участвующий в иммунной защите. Его уровень и активность на 96 % определяются генетическими факторами. В исследование включено 6 генетических маркеров, ассоциированных c геном MBL2 и влияющих на уровень белка в сыворотке крови.

Какой биоматериал можно использовать для анализа?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Подробнее об исследовании

До 10 % людей имеют предрасположенность к инфекционным заболеваниям из-за недостаточности важной составляющей системы врожденного иммунитета – манноз-связывающего лектина (МСЛ).

Манноз-связывающий лектин синтезируется в печени и участвует в иммунной защите. Этот белок связывается с сахарами на поверхности микроорганизмов, таким образом запускается один из основных путей активации системы комплемента – лектиновый путь, что способствует удалению патогенов с помощью комплемент-опосредованного фагоцитоза.

В реакции принимают участие белки, которые работают вместе для уничтожения бактерий и других антигенов. МСЛ циркулирует в крови в неактивной форме. Когда он активирован, он приводит в движение цепную реакцию, конечные продукты которой способны уничтожать бактерии и другие антигены (вирусы, грибы).

Эпидемиологические исследования показали, что от концентрации МСЛ в сыворотке крови зависит чувствительность к различным инфекциям, а также предрасположенность к аутоиммунным (в частности, ревматоидному артриту), метаболическим и сердечно-сосудистым заболеваниям.

При снижении концентрации и изменении структуры манноз-связывающего белка в сыворотке увеличивается риск развития тяжелых форм бактериальных и вирусных инфекций у детей и взрослых (пневмонии, отита, сепсиса, хронической диареи), повышается восприимчивость к гепатитам В и С, ВИЧ, характерно затяжное течение инфекционно-воспалительных заболеваний с рецидивами. Большее влияние дефицит лектина оказывает на сопротивляемость инфекциям у детей в возрасте 6-18 месяцев. Количество МСЛ ассоциировано с развитием инфекционных осложнений у ВИЧ-инфицированных и онкологических больных, получающих химиотерапевтические препараты. Для больных муковисцидозом течение болезни и прогноз также может зависеть от содержания МСЛ.

Уровень МСЛ на 96 % определяется генетическими факторами. Его дефицит может возникнуть в результате одного или нескольких изменений в гене MBL2. В данное исследование включено шесть генетических маркеров, влияющих на уровень МСЛ в сыворотке крови. Генетические маркеры расположены в 1-м экзоне, который кодирует N-терминальный домен белка, и в промоторной области гена MBL2. В 1-м экзоне гена выявлено три точки, в которых могут наблюдаться нуклеотидные замены: 1) в позиции 154 замена азотистого основания цитозина на тимин C/T (Arg52Cys), 2) в позиции 161 замена гуанина на аденин G/A (Gly54Asp), 3) в позиции 170 замена гуанина на аденин G/A (Gly57Glu). Они обозначаются как D, B и C соответственно, а измененный по любому из этих маркеров аллель – как О. Генотип A/A (wildtype, не измененные аллели) характерен для людей с нормальной концентрацией МСЛ в сыворотке. Замены также могут располагаться в промоторной области гена в позициях –550G/C (H/L вариант), –221G/C (Y/X вариант), и в 5'-нетранслируемом регионе  4C/T (P/Q вариант). Различают семь гаплотипов: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC и HYPD.

Изменения в структуре MBL2 нарушают маннозный путь активации комплемента. Специфических методов лечения таких нарушений в настоящее время не существует. В критических ситуациях для замены компонентов комплемента может быть использована свежезамороженная плазма. В отдельных случаях можно рекомендовать вакцинацию (например, менингококковую, пневмококковую вакцины).

Определение гаплотипа MBL2 позволит воевременно начать профилактику инфекционных заболеваний, а также, что не менее важно, при наличии клинических симптомов определиться с их причинами.

В будущем эффективным методом лечения может быть генная терапия (заместительная терапия рекомбинантным белком МСЛ).

Когда назначается исследование?

  • При тяжелых, рецидивирующих инфекциях у детей и взрослых.
  • При частых инфекционных заболеваниях с тяжелым течением у детей, после периода грудного вскармливания.
  • При повторных инфекциях у детей раннего и младшего возраста.
  • При выявлении повышенной восприимчивости к гепатиту В и С, ВИЧ-инфекции.
  • При составлении прогноза инфекционных осложнений у ВИЧ-инфицированных пациентов.
  • При составлении прогноза инфекционных осложнений у пациентов с онкопатологией на фоне применения химиотерапии.
  • При составлении прогноза заболевания и при оценке риска осложнений у больных муковисцидозом.
  • При составлении прогноза инфекционных осложнений у пациентов с бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких.

Что означают результаты?

SNP

Маркер

Аллели

rs 11003125

MBL2 G (-550) C

H/L

rs 7096206

MBL2 C (-221) G

Y/X

rs 7095891

MBL2 C 4 T

P/Q

rs 5030737

MBL2 C 154 T

A/D

rs 1800450

MBL2 G 161 A

A/B

rs 1800451

MBL2 G 170 A

A/C
  • A/A – ассоциирован с нормальным уровнем МСЛ.
  • A/O – промежуточный уровень МСЛ.
  • O/O – значительно сниженный уровень МСЛ.
  • Гаплотип HY ассоциируется с высоким плазменным уровнем МСЛ,
  • Гаплотип LY – со средним уровнем МСЛ ,
  • Гаплотип LX – с низким уровнем МСЛ.
  • HYPA – высокий (нормальный) уровень МСЛ,
  • LYQA, LYPA – сниженный уровень МСЛ,
  • LXPA, LYPB, LYQC и HYPD – низкий уровень МСЛ.

Генетические маркеры

Литература

  • Rantala A. et al., Mannose-Binding Lectin Concentrations, MBL2 Polymorphisms, and Susceptibility to Respiratory Tract Infections in Young Men, J Infect Dis. 2008 [PMID: 18729778].
  • Eisen DP, Minchinton RM., Impact of mannose-binding lectin on susceptibility to infectious diseases, Clin Infect Dis. 2003 [PMID: 14614673].
  • Takahashi K, Ezekowitz RA., The role of the mannose-binding lectin in innate immunity, Clin Infect Dis. 2005 [PMID: 16237644].
  • Garred P, Larsen F, Seyfarth J, Fujita R, Madsen HO. Mannose-binding lectin and its genetic variants. Genes Immun. 2006. [PMID: 16395391].