Генетические причины мужского бесплодия
Комплексное исследование, которое позволяет определить ведущие генетические причины мужского бесплодия и выбрать соответствующую тактику лечения пациента.
В исследование включено выявление делеций в области локуса AZF, влияющих на сперматогенез, и определение количества CAG-повторов в гене AR, связанных с изменением чувствительности к андрогенам.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Подготовки не требуется.
Подробнее об исследовании
Бесплодием страдает 15-20 % пар репродуктивного возраста. В половине случаев оно связано с «мужским фактором», проявляющимся отклонениями в параметрах эякулята. Частыми причинами мужского бесплодия являются нарушения структуры и количества сперматозоидов, влияющие на их подвижность и способность к оплодотворению. Важную роль в развитии таких патологий, как олигозооспермия и азооспермия, играют отклонения в специфическом участке Y-хромосомы – AZF-локусе. Входящие в AZF-локус гены определяют нормальное протекание сперматогенеза, и при нарушении генетической структуры AZF-локуса образование мужских половых клеток может серьезно нарушиться.
Локус AZF, получивший название «фактора азооспермии», разделен на 3 участка: AZFa, AZFb и AZFc. В каждом из них идентифицированы гены, участвующие в контроле сперматогенеза. Делеции в локусе AZF могут быть полными, т.е. целиком удаляющими один из AZF-регионов или более, и частичными, когда они не полностью захватывают какой-либо из трех его регионов.
При полных AZF-делециях прослеживается довольно четкая зависимость степени нарушения сперматогенеза от размера и локализации делеций, что может иметь прогностическое значение в получении сперматозоидов, пригодных для программ экстракорпорального оплодотворения.
- Отсутствие всего локуса AZF, а также делеции, целиком захватывающие регионы AZFa и/или AZFb, указывают на невозможность получения сперматозоидов.
- Практически у всех пациентов с делециями AZFb или AZFb c отмечают азооспермию вследствие тяжелых нарушений сперматогенеза (синдрома «только клетки Сертоли»).
- При полных делециях региона AZFc проявления варьируются от азооспермии до олигозооспермии. В среднем у 50-70 % пациентов с делецией, целиком захватывающей AZFс-регион, удается получить сперматозоиды, пригодные для искусственного оплодотворения.
- При частичных AZFс-делециях проявления варьируются от азооспермии до нормозооспермии.
В генетическом контроле развития по мужскому типу особо важен ген SRY (Sex-determining Region Y). Именно в нем обнаружено наибольшее количество мутаций, связанных с дисгенезией гонад и/или инверсией пола. При отсутствии участка хромосомы, содержащего ген SRY, фенотип будет женский при мужском кариотипе 46ХУ.
В данное генетическое исследование входит анализ структуры AZF-локуса Y-хромосомы, а также определение делеции гена SRY.
Другим определяющим фактором мужского бесплодия является нарушение гормональной регуляции сперматогенеза, ключевую роль в котором играют мужские половые гормоны андрогены. Они взаимодействуют со специфическими андрогеновыми рецепторами, определяя развитие мужских половых признаков и активируя сперматогенез. Для андрогеновых рецепторов характерно наличие последовательности повторов CAG (цитозин-аденин-гуанин). Ген, кодирующий андрогеновый рецептор, находится в Х-хромосоме. Андрогеновые рецепторы содержатся в клетках семенников, простаты, кожи, клетках нервной системы и других тканей. От количества повторов в гене андрогенового рецептора зависит чувствительность рецептора к тестостерону, причем связь обратно пропорциональная: чем больше повторов, тем рецептор менее чувствительный. При увеличенном количестве CAG-повторов у мужчин возрастает риск развития олиго- и азооспермии.
Комплексное генетическое исследование помогает выявить проблемы по мужской линии при планировании беременности и максимально быстро принять решение о необходимости применения вспомогательных репродуктивных технологий.
Когда назначается исследование?
- При нарушении сперматогенеза неясной этиологии.
- При нарушении сперматогенеза при сохраненной эндокринной функции яичек.
- При диагностике причин бесплодия у мужчин.
- При определении терапевтического подхода к получению сперматозоидов для ЭКО (и прогнозировании его возможности).
- При раке предстательной железы в семейном анамнезе.
- В случаях нарушения репродуктивной функции по мужской линии в семейном анамнезе.
Что означают результаты?
- Делеция AZFa: sY84, sY86 – негативный прогноз в отношении получения сперматозоидов с помощью биопсии яичка.
Делеция AZFb: sY127, sY134 – негативный прогноз в отношении получения сперматозоидов с помощью биопсии яичка.
Делеция AZFc: sY254, sY255 – высокая вероятность получения сперматозоидов, пригодных для искусственного оплодотворения.
Делеция SRY – нарушение дифференцировки гонад по мужскому типу, женский фенотип.
- Количество повторов гена AR. Верхней границей нормы для определения риска генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза является 23 CAG-повтора. По некоторым источникам, диапазон 20-26 повторов считается относительной нормой.
Важные замечания
- Если обнаружены микроделеции AZFa или AZFb Y-хромосомы, не рекомендуется выполнение процедуры по выделению сперматозоидов, так как шанс их обнаружения чрезвычайно низок.
- Cледует помнить, что выявленные нарушения не будут передаваться по женской линии и в случае успешного использования вспомогательных репродуктивных технологий все дети мужского пола унаследуют от отца изменения в Y-хромосоме.
- Мальчики, рожденные после применения ИКСИ у отцов с микроделециями в Y-хромосоме, подлежат диспансерному наблюдению для оценки их фертильного статуса.
- Для оценки характера происхождения Y-микроделеций (мутация de novo или унаследованная) необходимо молекулярно-генетическое обследование отца, братьев и других мужчин семьи пробанда.
- При уменьшенном количестве CAG-повторов (< 18) в гене АR отмечается повышенная чувствительность к андрогенам и увеличивается риск развития рака простаты у мужчин.
- Увеличение числа CAG-повторов до 38-62 приводит к спинобульбарной мышечной атрофии, тип Кеннеди.
Генетические маркеры
- Андрогеновый рецептор (AR). Выявление мутации (CAG)n ((Gln)n)
- Область фактора азооспермии (Locus AFR). Выявление мутации del AZFa, AZFb, AZFc (множественные изменения в регуляции синтеза и структуре белков)
Также рекомендуется
- Спермограмма
- Лютеинизирующий гормон (ЛГ)
- Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)
- Тестостерон
- Тестостерон свободный
- Простатспецифический антиген общий (ПСА общий)
Литература
- Vogt PH. Et al., AZF deletions and Y chromosomal haplogroups: history and update based on sequence, Hum Reprod Update. 2005.
- Krausz C. et al., The Y chromosome and male fertility and infertility, Int J Androl. 2003.
- Gottlieb B. et al., Molecular pathology of the androgen receptor in male (in)fertility. Reprod Biomed Online. 2005.
- Lourdes Mengual et al., An Increased CAG Repeat Length in the Androgen Receptor Gene in Azoospermic ICSI Candidates, Journal of Andrology, 2003.
- S. Guadalupe M-G., et al., Genetic Screening in Infertile Mexican Men: Chromosomal Abnormalities, Y Chromosome Deletions, and Androgen Receptor CAG Repeat Length, Journal of Andrology, 2008.