Генетические причины мужского бесплодия

Какой биоматериал можно использовать для исследования?Как правильно подготовиться к исследованию?Когда назначается исследование?Что означают результаты?Важные замечания Также рекомендуется

Комплексное исследование, которое позволяет определить ведущие генетические причины мужского бесплодия и выбрать соответствующую тактику лечения пациента.

В исследование включено выявление делеций в области локуса AZF, влияющих на сперматогенез, и определение количества CAG-повторов в гене AR, связанных с изменением чувствительности к андрогенам.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Подробнее об исследовании

Бесплодием страдает 15-20 % пар репродуктивного возраста. В половине случаев оно связано с «мужским фактором», проявляющимся отклонениями в параметрах эякулята. Частыми причинами мужского бесплодия являются нарушения структуры и количества сперматозоидов, влияющие на их подвижность и способность к оплодотворению. Важную роль в развитии таких патологий, как олигозооспермия и азооспермия, играют отклонения в специфическом участке Y-хромосомы – AZF-локусе. Входящие в AZF-локус гены определяют нормальное протекание сперматогенеза, и при нарушении генетической структуры AZF-локуса образование мужских половых клеток может серьезно нарушиться.

Локус AZF, получивший название «фактора азооспермии», разделен на 3 участка: AZFa, AZFb и AZFc. В каждом из них идентифицированы гены, участвующие в контроле сперматогенеза. Делеции в локусе AZF могут быть полными, т.е. целиком удаляющими один из AZF-регионов или более, и частичными, когда они не полностью захватывают какой-либо из трех его регионов.

При полных AZF-делециях прослеживается довольно четкая зависимость степени нарушения сперматогенеза от размера и локализации делеций, что может иметь прогностическое значение в получении сперматозоидов, пригодных для программ экстракорпорального оплодотворения.

Отсутствие всего локуса AZF, а также делеции, целиком захватывающие регионы AZFa и/или AZFb, указывают на невозможность получения сперматозоидов.
Практически у всех пациентов с делециями AZFb или AZFb c отмечают азооспермию вследствие тяжелых нарушений сперматогенеза (синдрома «только клетки Сертоли»).
При полных делециях региона AZFc проявления варьируются от азооспермии до олигозооспермии. В среднем у 50-70 % пациентов с делецией, целиком захватывающей AZFс-регион, удается получить сперматозоиды, пригодные для искусственного оплодотворения.
При частичных AZFс-делециях проявления варьируются от азооспермии до нормозооспермии.

В генетическом контроле развития по мужскому типу особо важен ген SRY (Sex-determining Region Y). Именно в нем обнаружено наибольшее количество мутаций, связанных с дисгенезией гонад и/или инверсией пола. При отсутствии участка хромосомы, содержащего ген SRY, фенотип будет женский при мужском кариотипе 46ХУ.

В данное генетическое исследование входит анализ структуры AZF-локуса Y-хромосомы, а также определение делеции гена SRY.

Другим определяющим фактором мужского бесплодия является нарушение гормональной регуляции сперматогенеза, ключевую роль в котором играют мужские половые гормоны андрогены. Они взаимодействуют со специфическими андрогеновыми рецепторами, определяя развитие мужских половых признаков и активируя сперматогенез. Для андрогеновых рецепторов характерно наличие последовательности повторов CAG (цитозин-аденин-гуанин). Ген, кодирующий андрогеновый рецептор, находится в Х-хромосоме. Андрогеновые рецепторы содержатся в клетках семенников, простаты, кожи, клетках нервной системы и других тканей. От количества повторов в гене андрогенового рецептора зависит чувствительность рецептора к тестостерону, причем связь обратно пропорциональная: чем больше повторов, тем рецептор менее чувствительный. При увеличенном количестве CAG-повторов у мужчин возрастает риск развития олиго- и азооспермии.

Комплексное генетическое исследование помогает выявить проблемы по мужской линии при планировании беременности и максимально быстро принять решение о необходимости применения вспомогательных репродуктивных технологий.

Когда назначается исследование?

При нарушении сперматогенеза неясной этиологии.
При нарушении сперматогенеза при сохраненной эндокринной функции яичек.
При диагностике причин бесплодия у мужчин.
При определении терапевтического подхода к получению сперматозоидов для ЭКО (и прогнозировании его возможности).
При раке предстательной железы в семейном анамнезе.
В случаях нарушения репродуктивной функции по мужской линии в семейном анамнезе.

Что означают результаты?

Делеция AZFa: sY84, sY86 – негативный прогноз в отношении получения сперматозоидов с помощью биопсии яичка.

Делеция AZFb: sY127, sY134 – негативный прогноз в отношении получения сперматозоидов с помощью биопсии яичка.

Делеция AZFc: sY254, sY255 – высокая вероятность получения сперматозоидов, пригодных для искусственного оплодотворения.

Делеция SRY – нарушение дифференцировки гонад по мужскому типу, женский фенотип.

Количество повторов гена AR. Верхней границей нормы для определения риска генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза является 23 CAG-повтора. По некоторым источникам, диапазон 20-26 повторов считается относительной нормой.

Важные замечания

Если обнаружены микроделеции AZFa или AZFb Y-хромосомы, не рекомендуется выполнение процедуры по выделению сперматозоидов, так как шанс их обнаружения чрезвычайно низок.
Cледует помнить, что выявленные нарушения не будут передаваться по женской линии и в случае успешного использования вспомогательных репродуктивных технологий все дети мужского пола унаследуют от отца изменения в Y-хромосоме.
Мальчики, рожденные после применения ИКСИ у отцов с микроделециями в Y-хромосоме, подлежат диспансерному наблюдению для оценки их фертильного статуса.
Для оценки характера происхождения Y-микроделеций (мутация de novo или унаследованная) необходимо молекулярно-генетическое обследование отца, братьев и других мужчин семьи пробанда.
При уменьшенном количестве CAG-повторов (< 18) в гене АR отмечается повышенная чувствительность к андрогенам и увеличивается риск развития рака простаты у мужчин.
Увеличение числа CAG-повторов до 38-62 приводит к спинобульбарной мышечной атрофии, тип Кеннеди.

Генетические маркеры

Андрогеновый рецептор (AR). Выявление мутации (CAG)n ((Gln)n)
Область фактора азооспермии (Locus AFR). Выявление мутации del AZFa, AZFb, AZFc (множественные изменения в регуляции синтеза и структуре белков)

Также рекомендуется

Литература

Vogt PH. Et al., AZF deletions and Y chromosomal haplogroups: history and update based on sequence, Hum Reprod Update. 2005.
Krausz C. et al., The Y chromosome and male fertility and infertility, Int J Androl. 2003.
Gottlieb B. et al., Molecular pathology of the androgen receptor in male (in)fertility. Reprod Biomed Online. 2005.
Lourdes Mengual et al., An Increased CAG Repeat Length in the Androgen Receptor Gene in Azoospermic ICSI Candidates, Journal of Andrology, 2003.
S. Guadalupe M-G., et al., Genetic Screening in Infertile Mexican Men: Chromosomal Abnormalities, Y Chromosome Deletions, and Androgen Receptor CAG Repeat Length, Journal of Andrology, 2008.