Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). Выявление мутации A1298C (Glu429Ala)

Маркер связан с изменением метаболизма метионина.

Исследуется для выявления генетической предрасположенности к гипергомоцистеинемии, анемии, ишемической болезни сердца, ишемическому инсульту, гипертензии, атеросклерозу, тромбозам, преэклампсии, различным формам рака, первичной глаукоме, мигреням, депрессии; у плода – к изолированным дефектам нервной трубки, хромосомным аномалиям, расщелинам верхней губы и нёба. Информативен при назначении фолиевой кислоты, составлении рекомендаций по питанию, при подготовке к беременности. Имеет значение при оценке риска побочных эффектов ряда препаратов, используемых в химиотерапии рака.

Название гена — MTHFR

OMIM — *607093

Локализация гена на хромосоме — 1p36.22

Функция гена

Ген MTHFR кодирует белок МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктазу) – внутриклеточный фермент, участвующий в превращении гомоцистеина в метионин при наличии кофакторов – пиридоксина (витамина В₆), цианокобаламина (витамина В₁₂) – и субстрата – фолиевой кислоты.

Генетический маркер A1298C

Участок ДНК гена MTHFR, в котором происходит замена основания аденина (A) на цитозин (С) в позиции 1298, обозначается как генетический маркер А1298С. Это приводит к замене аминокислоты в ферменте, и, следовательно, изменяются его биохимические свойства.

Glu429Ala – замена глутаминовой кислоты на аланин в позиции 429 в аминокислотной последовательности белка MTHFR.

Возможные генотипы

• A/A
• A/C
• C/C

Частота встречаемости в популяции

Частота встречаемости минорного С-аллеля в европейской популяции составляет 10 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Гипергомоцистеинемия
• Сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, гипертония, атеросклероз, тромбозы)
• Преэклампсия
• Привычное невынашивание беременности
• Врожденные пороки развития плода (изолированные дефекты нервной трубки у плода, расщелины верхней губы и нёба), хромосомные аномалии плода
• Онкологические заболевания (колоректальная аденома, рак молочной железы, рак яичников)
• Мигрень, депрессия, бессонница, синдром хронической усталости, головные боли, потеря памяти

Описание

МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) – внутриклеточный фермент, участвующий в превращении гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов – пиридоксина (витамина В₆) и цианокобаламина (витамина В₁₂) – и субстрата – фолиевой кислоты. Активность фермента может снижаться в результате нуклеотидных замен в кодирующем его гене. Вследствие этого нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в плазме крови увеличивается.

Среди всех известных генетических причин гипергомоцистеинемии наиболее распространены замены в гене MTHFR. Известно около десяти вариантов этого гена, влияющих на изменение функции кодируемого им фермента.

Самым изученным является вариант, в котором цитозин (С) в позиции 677 заменен на тимин (T). Такой полиморфизм MTHFR обозначается как C677Т и сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин (С) в позиции 1298, приводящая к изменению структуры фермента, в котором глутаминовая кислота в позиции 429 меняется на аланин. Данная замена приводит к снижению активности фермента, более выраженному у носителей двух аллелей 1298С (генотип С/С). Биохимические характеристики измененного фермента не отличаются от свойств фермента дикого типа (неизмененного).

Комбинация генотипов 677 С/T и 1298 А/C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при носительстве двух аллелей 677T. Кроме того, эта комбинация увеличивает вероятность дефектов нервной трубки у плода. Дефицит MTHFR способствует тератогенному (повреждающему плод) и мутагенному (повреждающему ДНК) действию из-за нарушения процессов метилирования ДНК.

Увеличение концентрации гомоцистеина повышает риск атеросклероза и тромбоза. Накапливаясь в организме, гомоцистеин повреждает внутреннюю стенку артерий, что приводит к разрывам эндотелия. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку, вследствие чего просвет сосуда сужается, а иногда закупоривается.

В исследованиях был подтвержден протективный эффект присутствия аллеля 1298С при врожденных пороках сердца. Поскольку фермент MTHFR участвует в процессе синтеза нейромедиаторов (серотонина, мелатонина, дофамина, адреналина и др.), изменения функции белка могут влиять на умственную, эмоциональную и физическую деятельность.

Таким образом, присутствие аллеля С по маркеру А1298С может способствовать развитию в основном сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений беременности, особенно в комбинации с нарушениями в работе других ферментов, а также в условиях наличия дополнительных факторов риска развития гипергомоцистеинемии или дефицита фолатов (нерациональное питание, лекарственная терапия, сопутствующие заболевания, вредные привычки).

Что означают результаты?

Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Диагностическая значимость

Поскольку перестройка A1298C в гене MTHFR часто влечет за собой последствия, в том числе при изменении в участке С677Т, необходимо также оценивать работу фермента по маркеру:

• Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). Выявление мутации C677T (Ala222Val)

Исследование рекомендуется проводить в комплексе:

• Предрасположенность к повышенному уровню гомоцистеина
• Предрасположенность к ранней привычной потере беременности
• Предрасположенность к ранней привычной потере беременности (расширенный)
• Генетический риск развития тромбофилии (расширенный)
• Генетический риск развития тромбофилии

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена.